No ano 2000, James Blake conseguiu os primeiros títulos Challenger de sua carreira em Houston e Rancho Mirage. No ano seguinte, chegou à final do Challenger em Waikoloa, onde perdeu para Roddick. Chegou pela primeira vez às semifinais em um torneio da ATP em Newport e Tóquio.
Estreou na Copa Davis nos play off do Grupo Mundial contra a China e ganhou as duas partidas da categoria simples. Terminou a temporada ganhando o título em Knoxville.
Em 2002, ganhou 36 partidas, com uma média de vitórias-derrotas de 5-1 na Copa Davis (3-0 em duplas). Ganhou o título no Challenger de Waikoloa e chegou à sua primeira final da ATP em Memphis, perdendo para Roddick, e mais tarde em Newport, onde perdeu para Dent.
Mas o melhor ainda estava por vir. Em Washington, derrotou Corretja nas quartas-de-final, Agassi nas semifinais e Srichaphan na final, tornando-se o primeiro afroamericano a ganhar um título da ATP na era do Aberto. Em duplas, conseguiu seu primeiro título da ATP em Cincinnati.
Em 2003, começou a temporada chegando à quarta etapa do Aberto da Austrália, onde perdeu para Schuettler. Chegou à final em Long Island, perdendo para Srichaphan. Em duplas, ganhou o segundo título de sua carreira em Scottsdale.
Em 2004 terminou no Top 100 pela quarta temporada consecutiva, em um ano cheio de lesões e doenças. Sofreu uma fratura vertebral na cervical em maio e manteve-se fora das quadras por dois meses.
No verão, sofreu da doença de Zoster, que lhe afetou os sentidos da audição e da visão e lhe causou paralisia temporária em um lado do rosto. Jogou somente três torneios desde julho.
Chegou à quarta etapa do Aberto da Austrália pelo segundo ano consecutivo, onde perdeu para Safin. Em março, chegou às semifinais em Scottsdale, perdendo para Spadea, e às quartas-de-final do AMS de Indian Wells, onde foi eliminado por Labadze.
No saibro, chegou às quartas-de-final em Houston. No AMS de Roma, perdeu na segunda etapa para Novak. Durante um treino com Ginepri, em 6 de maio, escorregou e sofreu uma lesão na cervical que o manteve fora dos jogos até julho. Voltou em Newport e chegou à segunda etapa.
Depois de ser derrotado na primeira etapa em Washington em 18 de agosto, perdeu o Aberto dos Estados Unidos por estar doente e voltou à ativa em 14 de setembro em Delray Beach, onde chegou à segunda etapa. Não jogou mais o resto da temporada. Em duplas, ganhou os títulos em San José, Houston e Munique.
No ano de 2005, o tenista americano completou sua melhor temporada, com dois títulos da ATP, e terminou pela primeira vez entre os 25 melhores. Também conseguiu seu melhor resultado em um Grand Slam, o Aberto dos Estados Unidos, chegando às semifinais.
Em 18 de abril, estava na posição 210 do ranking, com um registro de partidas de 13-15, mas desde agosto conseguiu uma marca de 21-6. Começou a desenvolver um jogo constante, vencendo o subcampeonato em Washington, ao perder para Roddick. Três semanas mais tarde, obteve o título em New Haven. Seu melhor momento aconteceu no Aberto dos Estados Unidos, onde derrotou o número 2, Nadal, na terceira etapa e o número 20, Robrero, na quarta etapa, antes de perder para aquele que seria o finalista, Agassi, em cinco sets por tie-break. J
ogou a Copa Davis com os Estados Unidos nos play off contra a Bélgica na partida de desempate e derrotou Darcis. Em outubro, ganhou seu primeiro título da ATP em Estocolmo. Na mesma temporada, ganhou os títulos Challenger em Tunica, Mississipi e Forest Hills.