Youzhny ganhou quatro títulos de Promessas em 1999 e subiu 700 posições. Um ano depois, estreou na Copa Davis contra a Bélgica e, além disso, ganhou seu primeiro Challenger em Samarcanda. Suas primeiras quartas-de-final de um torneio da ATP foram disputadas em Moscou.
Terminou a temporada de 2001 entre os cem primeiros. Chegou à terceira etapa do Aberto da Austrália e às semifinais em Copenhague. Seu melhor resultado em um Grand Slam foram as quartas-de-final de Wimbledon, onde perdeu para Rafter. Também conseguiu alcançar a terceira etapa no Aberto dos Estados Unidos, mas perdeu para Sampras.
Seu primeiro título da ATP foi ganho em Stuttgart, enfrentando Cañas. Nesse mesmo ano, ajudou a Rússia a se destacar na Copa Davis ao ganhar a partida contra o francês Mathieu. Deixou de participar dos torneios de verão dos Estados Unidos devido a uma lesão nas costas. Na reta final da temporada, perdeu a final de São Petersburgo contra Grosjean.
Terminou 2003 no top 50, chegando a três semifinais da ATP, as de Doha, Halle e Lyon. No Aberto da Austrália, Roddick o derrotou nas quartas-de-final. Seus melhores resultados no saibro foram em Munique, Bastad e Stuttgart.
Sua melhor temporada até o momento foi em 2004, ao finalizar no top 20 pela primeira vez. Ganhou o segundo título da ATP de sua carreira em São Petersburgo, enfrentando Beck. Fish o eliminou das quartas-de-final dos Jogos Olímpicos de Atenas.
No Aberto dos Estados Unidos, chegou à terceira etapa. Perdeu a final de Beijing para seu conterrâneo Marat Safin. Fechou a temporada com as quartas-de-final de Lyon, as semifinais de Moscou e as quartas-de-final do Masters de Paris.
A linha ascendente de sua carreira foi interrompida um pouco em 2005, quando caiu para o top 50 do ranking. Chegou à quarta etapa de Wimbledon. Chegou às quartas-de-final em Bastad e Kitzbühel, mesmo resultado que obteve no Masters de Cincinnati, após perder para Roddick.
Malisse o eliminou da terceira etapa do Aberto dos Estados Unidos. Terminou a temporada alcançando as quartas-de-final de Beijing, Moscou e São Petersburgo. Também jogou com a Rússia a primeira etapa da Copa Davis.