Em 1995, Nicolas Kiefer ganhou seu primeiro título Challenger em Gasmisch e chegou pela primeira vez às quartas-de-final em um torneio da ATP em São Petersburgo. No ano seguinte, classificou-se para seu primeiro Grand Slam no Aberto da Austrália. Chegou à segunda final do Challenger em Lübeck e às quartas-de-final em Kitzbühel.
Em 1997, foi o número 1 alemão pela primeira vez, destronando Boris Becker, que havia estado no topo em 12 dos últimos 13 anos. Estreou chegando às quartas-de-final de um Grand Slam em Wimbledon, ao derrotar o número 6 Kafelnikov em sua primeira vitória frente a um tenista situado no top 10, embora depois tenham vindo outros, como Ríos e Rusedski. Lesionou-se no tornozelo direito em Stuttgart e teve de ser operado dos ligamentos em 16 de julho, o que o manteve afastado das quadras por sete semanas. Conquistou seu primeiro título da ATP em Toulouse e, duas semanas mais tarde, chegou à final em Cingapura.
Em 1998, seu melhor resultado da ATP foi chegar às semifinais em Toulouse e às quartas-de-final do Aberto da Austrália, onde perdeu para Escudé em cinco sets. Obteve seu primeiro título da ATP em duplas em Ostrava.
No ano seguinte, o número 1 alemão pela segunda vez em três anos desfrutou de uma boa temporada, conseguindo três títulos em cinco finais, terminado no posto de número 6 do ranking e vencendo 54 partidas. Kiefer, Becker e Stich tornaram-se os únicos tenistas alemães a terminar no Top 10 na história do ranking da ATP; mais tarde, também Haas o conseguiria (em 2001).
Em fevereiro, chegou à primeira das três finais asiáticas da temporada, em Dubai. Em abril, conquistou o título em Tóquio. Em quadra de grama, não perdeu um set sequer, até conseguir o título em Halle. No circuito de verão em quadras de cimento da América do Norte, chegou às semifinais do AMS de Montreal, à terceira etapa do de Cincinnati e às semifinais em Washington.
Conquistou o título em Tashkent, chegou às semifinais em Basiléia e à final de Viena, onde perdeu para Rusedski em uma verdadeira batalha de cinco sets. Rompeu os ligamentos do tornozelo esquerdo em 26 de outubro em Stuttgart e não voltou às quadras até a Corrida dos Campeões da ATP em Hannover, onde chegou às semifinais, perdendo para o campeão Sampras.
Conseguiu um registro de 10-9 frente a adversários situados no Top 10, com uma marca de 41-15 em quadras de cimento, 6-1 na grama, 4-5 na grama sintética e 3-4 no saibro.
Apesar de ter sofrido uma lesão durante a temporada, o número 1 alemão ganhou dois títulos da ATP, terminou no Top 20 pela segunda vez consecutiva e chegou às quartas-de-final em dois torneios do Grand Slam no ano de 2000.
Nos dois primeiros meses, chegou às semifinais em Doha, às quartas-de-final no Aberto da Austrália e em Roterdã e ganhou o título em Dubai, enfrentando Ferrero. Em março, rompeu os ligamentos do tornozelo direito no AMS de Indian Wells, onde perdeu na primeira etapa para Santoro. Jogou em Miami e perdeu na etapa de abertura para Fromberg; em seguida teve de afastar-se por dois meses.
Voltou às quadras em 22 de maio em St. Pölten e retirou-se por uma recaída em seu tornozelo na primeira etapa, enfrentando Gaudenzi. Na grama, chegou às quartas-de-final em Halle. Em agosto, começou a recuperar seu nível de jogo e chegou às semifinais em Washington, com vitórias sobre Coria, Manta e Gambill, perdendo para Corretja.
Encerrou a temporada no Grand Slam, chegando pela primeira vez às quartas-de-final no Aberto dos Estados Unidos, onde derrotou o número 5, Norman, na quarta etapa, antes de perder para o ganhador, Safin, em quatro sets.
Perdeu na primeira etapa nos Jogos Olímpicos de Atenas, enfrentando aquele que seria medalha de bronze, Di Pascuale. No seguinte torneio da ATP, em Hong Kong, derrotou Lapentti nas quartas-de-final, Henman nas semifinais e Philippoussis na final, para ganhar seu segundo título do ano.
Não jogou o resto do ano devido a uma fratura no pulso direito. Conseguiu um registro de 27-11 em quadra de cimento, 2-2 na grama e 1-3 no saibro.
Em 2001, Kiefer terminou no Top 50 pela quinta temporada consecutiva. Chegou à final em Moscou ao derrotar Federer, Rosset e Hrbaty, antes de perder para Kafelnikov. Chegou à quarta etapa em Wimbledon, onde foi eliminado por Agassi. Na Copa Davis, ganhou o quinto e decisivo jogo da primeira etapa, enfrentando o romeno Gabriel Trifu. Em abril, perdeu para Siemerink e derrotou Sluiter nas quartas-de-final e a Alemanha perdeu por um total de 4-1.
Em 2002, chegou somente a uma final da ATP durante a temporada, em Halle, e conseguiu seu segundo título em duplas. Em Wimbledon, chegou à terceira etapa pela quarta vez. Nas quadras de cimento dos Estados Unidos, chegou às quartas-de-final em Los Angeles e à terceira etapa em Indianápolis.
Em Flushing Meadows, perdeu para o número 2 Safin, em uma partida de cinco sets que durou 4 horas e 32 minutos, e sofreu cãibras nas pernas no final do jogo Ajudou a Alemanha a chegar ao Grupo Mundial da Copa Davis de 2003, com vitória sobre o venezuelano Orellana. Em duplas, ganhou o título em Los Angeles, jogando com Grosjean.
No ano de 2003, Kiefer terminou no Top 100 pela sétima vez consecutiva, apesar de ter ficado fora das quadras durante dois meses, devido a uma lesão. Chegou à décima segunda final de sua carreira e conseguiu chegar pelo menos às quartas-de-final em outros quatro torneios durante a temporada. Também conseguiu seu terceiro título em duplas.
Uma lesão no calcanhar esquerdo o impediu de disputar o Aberto da Austrália, depois de ter participado de 20 Grand Slams consecutivos. Reapareceu em Delray Beach em março, perdendo para Gambill na primeira etapa. Obteve uma marca de 1-5 antes de chegar a Roland Garros, onde chegou à segunda etapa pela primeira vez desde 1998 e perdeu para Coria.
Na grama, chegou à final em seu país natal, em Halle, pela terceira vez desde 1999. Derrotou Clement nas semifinais antes de perder para Federer na final. Teve bastante êxito nas quadras de cimento norte-americanas, chegando às quartas-de-final em Indianápolis e às semifinais em Los Angeles e Long Island.
Terminou o ano com as quartas-de-final em Viena, perdendo para Moyà. Em duplas, obteve o título em Tóquio com seu parceiro Gimelstob. Conseguiu um registro de 14-11 em quadra de cimento, 4-3 na grama e 1-3 no saibro.
Em 2004, o número 2 alemão, logo depois de Haas, teve sua melhor temporada, ao chegar a quatro finais da ATP e terminar no número 20 do ranking da ATP. Depois de começar com um 0-4, decolou em seu jogo, chegando a finais consecutivas em Memphis, onde foi derrotado por Johansson, e Scottsdale, perdendo para Spadea. Também chegou às quartas-de-final em Miami. Não conseguiu ganhar partidas consecutivas no saibro, mas chegou às quartas-de-final na grama, em Halle.
O melhor veio quando chegou às finais da ATP de Los Angeles e Indianápolis, na primeira perdendo para Haas e na segunda para Roddick. Chegou também às semifinais no Masters Series da ATP de Toronto, onde derrotou Safin e Moyà e perdeu para Roddick. Youzhny o eliminou na terceira etapa dos Jogos Olímpicos de Atenas. Retirou-se na quarta etapa do Aberto dos Estados Unidos ao sofrer uma lesão no pulso direito. Não jogou mais o resto da temporada.
Completou a temporada com um registro de 32-14 em quadras de cimento, 3-4 no saibro e 2-2 na grama, e uma marca de 18-8 em tie-breaks e de 5-0 contra tenistas canhotos. Em duplas, ganhou a medalha de prata ao perder para os chilenos González e Massú em cinco sets.
Em 2005, Kiefer voltou a ser o melhor tenista alemão e entrou no Top 25 pela segunda vez consecutiva. Chegou a duas finais da ATP no último mês de jogo. Na primeira metade da temporada, teve um registro de 17-13, conseguindo seu melhor resultado ao chegar às quartas-de-final em Adelaide, Dubai e no AMS de Indian Wells. No primeiro, perdeu para Olivier Rochus, no segundo para o espanhol Robredo e no último para Federer.
Também chegou à quarta etapa de Roland Garros pela primeira vez em nove participações. Na grama, chegou à terceira etapa em Wimbledon e foi o único jogador a ganhar um set do campeão Federer. Nos últimos cinco meses, chegou às semifinais em Indianápolis, à quarta etapa no Aberto dos Estados Unidos pelo segundo ano consecutivo e foi vice-campeão em outubro em Moscou, enfrentando Andreev, e em São Petersburgo, enfrentando Johansson.
Kiefer perdeu suas últimas nove finais desde que ganhou o título da ATP em Hong Kong no ano de 2000. Nessa temporada, conseguiu vitórias de destaque frente a tenistas do Top 10, como Safin, Gaudio, Nalbandian e Davydenko.