Em 1999, Jürgen Melzer estreou no circuito da ATP em Viena, chegando à segunda etapa, onde perdeu para Kiefer. Também estreou na Copa Davis em duplas, jogando com Peya, mas a dupla perdeu para os suecos Kulti e Tillstrom na partida de desempate do Grupo Mundial.
No ano de 2000, classificou-se para seu primeiro Grand Slam, em Wimbledon, perdendo para Philippoussis na primeira etapa. Em Copa Davis, disputou na categoria simples uma revanche contra a França, perdendo as partidas para Escude e Grosjean.
No ano seguinte, Melzer ganhou seu primeiro título Challenger, em Möchengladbach. Também chegou às semifinais nos Challenger de Wolfsburg e Linz e à final no Jovens Promessas de Slovak. No circuito da ATP, chegou à segunda etapa em Viena.
Em 2002, entrou no Top 100 pela primeira vez. Começou o ano chegando à final no Challenger de Heilbronn. Em maio, chegou às quartas-de-final em St. Pölten. Duas semanas depois, chegou à final no Challenger de Futh. Conseguiu chegar a uma semifinal da ATP pela primeira vez em sua carreira, em Umag, perdendo para o campeão Moyà.
Estreou no Aberto dos Estados Unidos e chegou à segunda etapa. Terminou o ano com as quartas-de-final na sua cidade natal, Viena, após vencer Haas na segunda etapa. Em duplas, chegou a sua primeira final da ATP em Newport, jogando com Popp, e ganhou o título Challenger em Andrezieux, com Knowle como parceiro.
No ano de 2003, chegou à final do Challenger em Heilbronn, onde foi derrotado por Beck. Ajudou a Áustria a derrotar a Noruega no Grupo da Europa e África da Copa Davis e ganhou, dois meses depois, a partida definitiva contra o finlandês Ketola em cinco sets, o que fez com que a Áustria ganhasse por 3-2. Chegou às semifinais em Houston. Derrotou o número 15 González em Wimbledon antes de perder para Bjorkman em quatro sets.
Na semana seguinte, em Newport, chegou à sua primeira final da ATP na categoria simples, mas perdeu para Ginepri, e foi finalista em duplas. No Aberto dos Estados Unidos, derrotou Baker na primeira etapa, antes de perder para o número 3, Ferrero. Terminou a temporada com a final do Challenger de Aachen, mas foi derrotado por Peya. Em duplas, chegou à final em Kitzbühel como parceiro do próprio Peya.
No ano de 2004, Jürgen Melzer terminou como número 1 austríaco pela primeira vez em sua carreira, entrando para o Top 50. Melhorou sua marca de resultados pela sexta temporada consecutiva e ganhou 27 partidas. Não teve êxito em suas primeiras dez partidas (3-7), mas as coisas mudaram em South Florida, quando venceu o Challenger de Boca Ratón.
Depois, chegou à terceira etapa em Miami. No mês de abril, chegou às quartas-de-final em Houston, onde foi derrotado por Roddick e, no mês seguinte, chegou às quartas-de-final no AMS de Hamburgo.
Nessa temporada, somente conseguiu chegar a uma semifinal, em St. Pölten, perdendo para Malisse. Em julho, chegou às quartas-de-final na grama, em Newport.
Três semanas depois, no AMS de Toronto, conseguiu vitórias consecutivas enfrentando adversários do Top 20: Hrbaty, Agassi e González, perdendo para Kiefer nas quartas-de-final. No Aberto dos Estados Unidos, chegou à terceira etapa. No último mês, chegou às quartas-de-final em Lyon e à terceira etapa no AMS de Paris, onde foi derrotado pelo campeão Safin. Conseguiu um registro de 12-14 no cimento, 9-8 no saibro, 4-2 na grama sintética e 2-3 na grama.
Em 2005, Melzer tornou-se o número 1 austríaco pelo segundo ano consecutivo e chegou à sua segunda final da ATP em seu país natal, além de chegar a outras duas semifinais e três vezes à terceira etapa.
Começou a temporada chegando às quartas-de-final em Adelaide, à terceira etapa no Aberto da Austrália, onde foi eliminado por Roddick, e às semifinais em San José. Não ganhou até abril, quando chegou às semifinais no saibro em Houston, perdendo outra vez para Roddick. A melhor semana da temporada chegou em meados de maio, quando foi à final em St. Pölten, mas foi derrotado por Davydenko em três sets.
Conseguiu passar para a terceira etapa em Roland Garros e em Wimbledon, perdendo para Coria em ambas as ocasiões. No Grupo Mundial da Copa Davis, no mês de setembro, derrotou Giovanni e Nicolás Lapentti para ajudar seu país a entrar no Grupo Mundial de 2006. Em duplas, ganhou seu primeiro título da ATP em São Petersburgo, jogando com Knowle.