Seu nome completo é James Riley Blake. Começou a jogar tênis aos cinco anos de idade com seu irmão mais velho, Thomas (nascido em 29 de dezembro de 1976), um clássico na Universidade de Harvard, com seu pai, Thomas, que faleceu em julho de 2004, e com sua mãe, Betty. Tem três meios-irmãos e uma meia-irmã. Quando tinha 13 anos, foi-lhe diagnosticada uma escoliose severa, uma curvatura na coluna que o obrigou a utilizar um colete durante 18 horas por dia. Viveu com sua família em Fairfield até 1997, antes de freqüentar Harvard por dois anos, já que depois se mudaram para Tampa, em 1997, onde treinava na Academy Saddlebrook.
Blake afirma que Arthur Ashe é seu modelo devido à sua personalidade e suas atuações em quadra. É nele que se inspira. Decidiu dedicar-se ao tênis depois de uma entrevista de Ashe no Programa de Tênis Júnior do Harlem, quando era estudante.
Jogou duas temporadas em Harvard, entre 1998 e 1999, antes de tornar-se profissional, em junho de 1999. Terminou como o melhor jogador universitário em seu país nessa temporada, apesar de ter perdido na final de simples do NCAA em 1999.
Seu melhor amigo é John Mayer, cantor e compositor que ganhou um Grammy de Melhor Artista Revelação em 2003. Tem um registro de 9-4 na Copa Davis (6-3 em simples). Fechou um contrato com a agência de modelos IMG em 2002 e, desde então, participou de diversas atividades relacionadas à moda, inclusive uma reportagem de dez páginas para a GQ no verão de 2003. Seu técnico há dois anos é Brian Braker.
A melhor jogada de James Blake é o backhand com uma mão.